1.2　大血管炎

LVV常为多种全身性炎性疾病的大动脉表现。主要影响主动脉及其主要分支，能够引起动脉瘤、主动脉壁破裂、急性夹层和管腔梗阻，死亡率较高。其诊断通常需要结合临床、影像、检验和病理（Watts and Robson, 2018）。

1.2.1　大血管炎的大体表现

主动脉壁常增厚，内膜粗糙，呈“鹅卵石”样外观，常伴有粥样硬化斑块，少数病例内膜表面有血栓形成。管壁切面呈灰白色、质脆或质韧。

1.2.2　大血管炎的组织形态学基本特征

正常主动脉的内膜或中膜中不含炎性细胞，仅于外膜见单个散在或小灶状聚集的淋巴细胞和浆细胞，偶尔可形成生发中心。内、中膜出现炎性细胞浸润以及新生毛细血管是大血管损伤的显著特征。不同类型的主动脉炎或主动脉周围炎，具有不同的炎性浸润的类型、方式和部位特点。慢性LVV内膜常伴有动脉粥样硬化表现。病程后期中膜可见由致密纤维组织形成的替代性瘢痕，弹力纤维断裂、消失，残余血管壁的组织结构紊乱。晚期炎性细胞很少，主要以血管壁的纤维化为最为明显。肉芽肿/巨细胞型、淋巴浆细胞型和混合炎型主动脉炎有各自的组织形态学和疾病特点。

GPA是主动脉炎最常见的组织形态学类型。肉芽肿由活化的上皮样巨噬细胞组成，可以出现多核巨细胞，间质及外膜中亦常见到淋巴浆细胞成分。GPA累及主动脉以广泛的中性粒细胞浸润和“地图样”坏死为形态特征，对诊断有提示意义。广泛的非坏死性且形态良好的肉芽肿病灶提示结节病。坏死性肉芽肿提示类风湿血管炎、TA、分枝杆菌感染或真菌感染等。GCA累及主动脉的炎症多位于中膜内侧，较少出现外膜瘢痕。

淋巴浆细胞型主动脉炎，浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞和浆细胞，无肉芽肿成分。在大多数研究中，淋巴浆细胞型比肉芽肿/巨细胞型少见。其中一种为IgG4相关性疾病，根据国际共识标准，至少需要评估3个400倍高倍视野（HPFs），每个400×HPFs存在 >50个IgG4+浆细胞，且IgG4+/IgG+浆细胞>50%，支持存在IgG4相关性主动脉炎（Deshpande et al, 2012）。另一种表现为淋巴浆细胞型主动脉炎的疾病为梅毒，如果有梅毒的临床病史，需要进行梅毒螺旋体的特殊染色。

混合炎型主动脉炎相对少见，浸润的炎细胞包含多种类型：巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞。炎症灶中无明显的肉芽肿，但可能存在坏死。混合炎型主动脉炎与科干（Cogan）综合征、白塞综合征和复发性多软骨炎有关。

1.2.3　大动脉炎

大动脉炎（TA）是50岁以下患者中常见的累及主动脉的全身性血管炎。为全层性动脉炎，呈肉芽肿性和坏死性血管炎特点。

1.TA的组织形态学表现

TA主要累及大的弹性动脉，特别是主动脉及其重要分支，如主动脉弓、腹主动脉、锁骨下动脉、冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉等，亦可累及肺动脉。急性期血管壁以水肿和弥漫性炎性浸润为特征，累及内-中膜交界处、中膜和外膜。炎症的组织形态学类型为肉芽肿型，由数量不等的巨噬细胞组成，伴有T淋巴细胞、B淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，可见多核巨细胞。疾病晚期，内膜增厚，常伴有纤维粥样斑块，呈粗糙的“树皮样”外观；中膜有致密的肉芽肿、坏死和瘢痕，破碎的弹力纤维、平滑肌细胞排列紊乱；外膜常为纤维性增厚。炎症致受累动脉壁明显增厚，继发管腔狭窄，甚至闭塞；也可发生弥漫性动脉扩张，形成动脉瘤和血栓。

2.TA的病因及病理过程

TA的发病机制尚不完全清楚，可能与遗传易感性导致的个体持续性炎症反应有关。抗原可能来自微生物。有研究表明，TA患者血浆中PTX-3蛋白水平升高。PTX-3由单核细胞、树突细胞和内皮细胞分泌，受炎症信号如toll样受体（toll-like receptor, TLR）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）激活。直接与烟曲霉菌、脑膜炎奈瑟菌、铜绿假单胞菌等病原微生物相互作用，因此支持病原微生物或共生微生物可能参与TA的发生或进展的学说。参与血管炎组织免疫反应的细胞包括巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞和B细胞。

细胞介导的自身免疫反应在TA的发病机制中起着重要作用。TA患者外周血中T细胞数量增加，其中大多数处于激活状态，辅助性T淋巴细胞17（Th17）为TA发病的驱动因素。调节性T细胞（Treg）是维持免疫稳态和预防自身免疫所必需的T细胞亚类，与介导炎症反应的Th17细胞的功能相互对抗，然而TA患者外周血Treg细胞的数量减少，致使Th17功能相对增强。此外，TA患者的T细胞呈单克隆型，提示T细胞针对特定抗原增殖。激活的T细胞所释放的TNF-α和IFN-γ能够促进单核细胞活化时间延长，导致肉芽肿形成。单核细胞的持续性活化可以转变成多核巨细胞。基质金属蛋白酶和TNF-α可以促使间质纤维化。

已在TA患者血清中发现与内皮细胞反应的自身抗体水平升高，提示抗体介导的免疫反应参与TA的发病。内皮细胞（靶细胞）的多肽与微生物多肽类似，通过抗原递呈细胞（树突状细胞）被T细胞识别为致病性多肽，刺激B细胞产生针对患者自身抗原的特异性抗体。一些自身抗体［如膜联蛋白Ⅴ（annexin V）抗体］能够直接诱导内皮细胞凋亡；另一些则可能通过自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞毒触发靶细胞凋亡。抗原还能够触发炎症级联反应，包括释放炎症细胞因子、促进新生血管形成、激活单核细胞及其他免疫细胞。尽管B细胞在TA病灶中并不丰富，但有研究表明，TA患者外周血中CD20+B细胞活跃，抗CD20单克隆抗体美罗华（rituximab）对部分活动性难治性TA具有良好疗效，提示B细胞可能参与了TA的发病机制。

TA患者外周血的传统炎症标志物，如红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）和血清C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）常不升高。但TA患者血清中可以检测到多种炎性细胞因子水平增高，包括白介素（IL）-6、IL-9、IL-17等。其中IL-6能够刺激Th17细胞分化，在炎症过程中发挥关键作用，IL-6受体抑制剂在TA患者的临床治疗中效果良好（Noris et al, 1999）。

1.2.4　巨细胞动脉炎

巨细胞动脉炎（GCA，又称Horton’s disease）是北欧和北美常见的全身性血管炎，常累及颅内动脉，亦可累及主动脉。临床呈受累器官缺血表现，典型症状为单侧头痛、下肢跛行或视力损害，部分GCA患者可能同时有风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica, PMR）表现。主动脉受累可以发生于颅内症状出现之前，也可能发生在颅内GCA诊断之后。通常以颞浅动脉活检，由病理检测确诊GCA。然而，部分患者无全身性GCA的临床症状或体征，而是在主动脉术后经病理组织形态学检测提示为GCA主动脉受累。尸体解剖结果表明，既往接受过系统性或颅内GCA治疗的患者，临床虽无明显活动性血管炎表现，而组织形态学仍具有活动性GCA的特征（Mahr et al, 2017）。

1.GCA的组织形态学表现

GCA大体表现多为胸主和腹主动脉瘤及主动脉夹层和/或破裂。组织形态学特征为由上皮样巨噬细胞和偶见的多核巨细胞组成的肉芽肿性炎症灶，常伴有淋巴细胞、浆细胞浸润，通常不出现致密的肉芽肿病灶。淋巴细胞、浆细胞主要浸润外膜，致滋养血管受累造成平滑肌细胞坏死消失和弹力纤维塌陷。动脉壁坏死以内膜深层及中膜层更为突出。内膜常有纤维性增生。相对于主动脉其他类型的炎症，外膜炎及动脉周围炎相对较轻。病程后期，动脉壁出现广泛的纤维化（Borchers and Gershwin, 2012）。

2.GCA的病因及病理过程

目前对GCA发病机制的认识较为清晰，这受益于颞动脉活检病理诊断。普遍认为GCA是一种T细胞介导的自身免疫病，CD4+T细胞在GCA的发病过程中起核心作用。Th1分泌的IFN-γ在GCA的炎症过程中起驱动作用，能够招募外周血单核细胞和巨噬细胞，并促进内皮细胞黏附分子的合成和表达。血管外膜树突状细胞活化、体液免疫和血管重塑等机制也参与GCA的疾病过程（Stone et al, 2017；Samson et al, 2017）。

正常情况下定位于血管外膜的树突状细胞处于非活化状态，通过toll样受体发现体内的危险信号并进行适应性免疫应答，调节局部和系统性的免疫反应。简述这一复杂的分子病理机制，即当树突状细胞检测到异常信号并活化后，发生表型转换，并释放促炎细胞因子（IL-18）和趋化因子，趋化CD4+T细胞归巢，活化的树突状细胞随后表达高水平共刺激分子和主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅱ类分子，将CD4+T细胞大量招募至血管壁。CD4+T细胞首先经动脉外膜的滋养血管浸润外膜，这些滋养血管高表达细胞间黏附分子（intercellular cell adhesion molecule, ICAM）和血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule, VCAM），而动脉中层和内层无滋养血管，且大动脉内的血流速度较快，淋巴细胞较难以附着定位，因此GCA的初始损伤主要出现在外膜。血管壁内浸润的CD4+T可以产生IL-17和IFN-γ，激活树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞、纤维母细胞等释放TNF-α、IL-6、IL-1等炎症因子，进一步损伤血管壁。

当CD4+T细胞被招募至动脉壁后，在微环境中受到高浓度促炎细胞因子的作用，向Th1或Th17两个方向分化。未经治疗的GCA患者外周血中Th1和Th17细胞的数量明显高于健康人，而调节性T细胞无论在血管壁还是外周血中的数量均低于健康人。Th1细胞产生的IFN-γ能够活化巨噬细胞，参与血管损伤。活化的巨噬细胞可释放促炎细胞因子IL-1，IL-6和TNF-α，使系统性炎症反应的强度增高。近年有研究发现，Th17细胞介导的细胞免疫亦参与GCA发病，并且Th17应答显著的患者对糖皮质激素的治疗较为敏感。

与T细胞相比，B细胞在GCA病灶中虽不是主要浸润细胞，但是，其在自身抗原诱导的特异性免疫应答的中间反应过程中起重要作用，并产生抗体。另外，B细胞还能释放促炎（如TNF-α）和抗炎（如IL-10）细胞因子调节T淋巴细胞应答。并且，效应B细胞可以通过分泌IL-6增强T细胞介导的自身免疫反应。

慢性炎症的一个显著特点是炎症反应部位有血管新生。这些新生血管内皮细胞间的连接松弛且基底膜不完整，导致血管壁通透性升高，为参与炎症反应的多种细胞因子以及T细胞、巨噬细胞等成分持续向病变区域渗入提供了结构基础，促进炎症反应的持续进行。当GCA患者的新生血管和滋养血管的内皮细胞被巨噬细胞或T细胞释放的细胞因子激活后，内皮细胞ICAM-1、ICAM-2、P-选择素、E-选择素等黏附分子表达上调，进一步募集免疫细胞，与免疫系统组分相互作用维持局部炎症反应。

血管壁中膜的平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）是管壁的主要构成成分。在GCA发病中，T细胞和巨噬细胞透过新生血管浸润血管中膜，攻击VSMC，造成VSMC损伤并释放趋化因子2（chemokines 2, CCL2）。巨噬细胞被CCL2募集后再被IFN-7激活，活化的巨噬细胞形成GCA中具有特征性的多核巨细胞。被IFN-7激活的巨噬细胞能够分泌IL-1β、TNF-α和IL-6、TGF-β，扩大局部炎症反应。VSMC和巨噬细胞还能够合成并释放基质金属蛋白酶，破坏弹力纤维，促进肌成纤维细胞向中膜迁移，致使血管重构。

活化的巨噬细胞和多核巨细胞会产生血小板源性生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）以及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）。PDGF促进VSMC活化和增殖，并向内层迁移，造成内膜增厚；VEGF促使新生血管形成，并为募集其他免疫细胞提供机会。

1.2.5　巨细胞动脉炎与大动脉炎的鉴别

GCA和TA为LVV的两个主要亚型，虽然组织形态学都表现为肉芽肿性炎症，但是二者的病理特征、发病年龄、性别、民族、临床特征和病变血管分布皆不完全相同。

GCA发病年龄>50岁，女性较男性常见（女∶男为3∶1），为一种临床急症，在20%未治疗的病例中，GCA会导致不可逆的失明。40%~50%的病例可以同时伴有PMR，但其他肌肉骨骼特征如周围关节痛或关节炎并不常见。对GCA的经典认识认为，其主要影响颈外动脉的分支，尤其是颞动脉，但目前的研究认为约83%的患者累及大动脉。

TA发病年龄通常在40岁以下，女性占比显著高于男性（女∶男为8∶1）。TA主要影响主动脉及其主要分支，临床表现包括肢体跛行、瘀伤、无脉/弱脉和/或不对称脉、高血压或双侧血压不对称等。约半数患者可累及肺动脉。半数患者有肌肉骨骼症状，如肌痛、关节痛，以及不常见的关节炎。皮肤病变有时类似结节性红斑。可出现胃肠道症状，伴有腹痛、腹泻，甚至有因肠系膜动脉缺血引起的胃肠道出血。颈动脉、椎动脉受累，脑血流减少，可导致轻度头晕、晕厥、头痛、视力障碍，甚至惊厥、卒中等神经系统表现。然而，与GCA不同的是，上述症状很少出现，且通常是该病的晚期表现。与GCA一样，TA患者亦可出现炎症标志物升高，有时炎症标志物的升高可能为该病的唯一表现。但TA和GCA二者的不同点在于病变血管的位置和类型：在TA中，左侧颈动脉和腹腔动脉（腹腔干动脉、肠系膜上动脉和肾动脉）受累较为常见；而在GCA中以腋动脉受累为常见。TA常见动脉狭窄，而GCA常见动脉扩张。TA的主动脉壁增厚的程度一般重于GCA。TA病变以外膜为突出，表现为严重的纤维化瘢痕；而GCA病变主要位于内、中膜，炎症反应重，纤维增生轻；TA比GCA更常见致密的肉芽肿。此外，TA常复发，更需要外科干预（Maksimowicz-Mckinnon et al, 2009）。

1.2.6　特发性主动脉炎

患者因主动脉瘤或主动脉夹层而行主动脉切除手术，病理检测呈主动脉炎表现，但无明确的临床证据表明该患者存在系统性风湿免疫性疾病，故称为“孤立”或“特发性”主动脉炎。病变部位最常见于升主动脉。组织形态学缺乏特征性的炎症特点，可以为肉芽肿性，也可以是纯淋巴浆细胞型。这组患者的诊断和治疗主要依据临床特征。

目前尚不清楚特发性主动脉炎是否为一种临床表现相似而病理类型不同的主动脉炎。该类患者主动脉手术切除部分的远端往往存在管壁增厚或减薄、内膜钙化、动脉瘤形成或管腔狭窄等改变。尚不明确这类患者是否确系一种主动脉某节段独立存在的血管炎，还是全身性血管炎在主动脉的局部表现，而其他器官的病变尚处于亚临床期。