第四节 重氮基被卤素原子取代
脂肪族、芳香族、芳杂环类伯胺，在无机酸存在下与亚硝酸作用，生成重氮盐的反应，称为重氮化反应。
最常用的重氮化试剂是亚硝酸钠。亚硝酸钠与无机酸如盐酸、硫酸等作用生成亚硝酸。新生成的亚硝酸立即与伯胺反应生成重氮盐。亚硝酸很不稳定，只能在反应体系中生成后立即参与反应。
重氮盐本身并无实用价值，但由于其活性很大，可发生许多反应，如取代、还原、偶合、水解反应等，从而转化成各种类型的化合物，在有机合成中具有非常重要的用途。
关于重氮化反应的机理，目前认为是亚硝酰正离子（+NO）对伯胺氨基的亲电取代反应，酸性的亚硝酸溶液为亚硝酰正离子的来源。以苯胺为例表示如下：
亚硝酰化合物[1]、[2]、[3]均可与芳胺的氨基进行亲电反应，生成中间体[4]，[4]失去质子生成N-亚硝基化合物[5]，[5]进一步转变为重氮盐[7]。
[1]、[2]、[3]都是亚硝酰正离子的供给体，只是它们的结构不同。它们的生成与使用的酸的性质和浓度有关，也与重氮化反应速率有关。因此，在不同条件下进行重氮化反应，其反应情况也不同。
重氮化反应必须在酸性条件下进行，因为在碱性条件下重氮化试剂HNO2、N2O3、NOCl等不能存在。参加反应的伯胺应当是游离的，游离的胺亲核性强，才能与重氮化试剂发生反应。芳胺在酸性条件下存在如下平衡：
体系中的游离胺是由铵盐的水解而形成的，所以容易水解的铵盐重氮化速率大于难以水解的铵盐。
在有溴离子存在时可生成亚硝酰溴。在水溶液中生成亚硝酰溴的反应平衡常数比生成亚硝酰氯的将近大300倍，因而重氮化反应速率急剧增大。
除了亚硝酸钠与无机酸作重氮化试剂外，有时也用亚硝酸酯，例如亚硝酸丁酯、亚硝酸戊酯等，称为亚硝酸酯重氮化法。该法通常是将芳伯胺盐溶于醇、冰醋酸或其他有机溶剂如丙酮、DMF等中，再以亚硝酸酯进行重氮化。
某些非芳香族胺也可以生成重氮盐后被卤素原子取代。例如药物舒巴坦中间体（30）的合成：
影响重氮化反应的因素很多，但主要有如下几个方面。
1.无机酸及其用量
重氮化反应的反应方程式如下：
理论上1 mol芳胺重氮化时需要2 mol一元酸，其中1 mol与亚硝酸钠反应生成亚硝酸，1 mol与芳胺成盐，增大其在水中的溶解度以便于成均相反应，同时形成重氮盐。
但重氮化时酸的用量要远远大于理论量，最少不低于2.5 mol，甚至达到3～4 mol。若酸性不强，则生成的重氮盐很容易与芳胺反应生成重氮氨基化合物。
该反应是可逆的，在过量无机酸存在下，重氮氨基化合物又可分解为重氮盐和芳胺的无机酸盐。
在弱酸性条件下，重氮化合物还可能与芳胺发生偶联反应，生成偶氮化合物。
另外，亚硝酸存在如下平衡：
酸过量可抑制亚硝酸的离解，以保证亚硝酰氯或亚硝酸酐的生成，它们才是真正的重氮化试剂。
2.芳胺的结构
芳胺的结构与其碱性强弱有关，碱性强弱又与和酸成盐的能力有关，因而不同结构的芳胺使用的重氮化方法也应有所不同。
芳胺碱性越强越有利于提高重氮化反应速率。但强碱性的芳胺，例如芳环上有邻、对位定位基的芳胺，碱性较强，容易与酸成盐，而铵盐的水溶性较大，相对而言不容易以游离胺存在，使参加重氮化反应的游离胺浓度降低，从而抑制了重氮化反应速率。因而，酸的浓度低时，芳胺的碱性强弱是主要影响因素，碱性强，重氮化速率快；酸的浓度较高时，铵盐的水解成为主要影响因素，碱性弱的芳胺重氮化速率快。碱性强的芳胺重氮化时常采用所谓顺加法，即先将芳胺溶于稀酸水溶液中，再于低温慢慢加入亚硝酸钠水溶液。
芳环上有强吸电子基团，如硝基、磺酸基、卤原子、氰基等的芳胺，碱性较弱，不太容易与酸成盐，而且其铵盐水溶性差，容易水解为游离胺，即游离胺的相对浓度大，重氮化反应速率较快。同时，生成的重氮盐也容易与游离胺发生反应生成偶氮氨基化合物。这类化合物重氮化时常采用倒加法，即先将芳胺与亚硝酸钠水溶液混合，然后慢慢加到冷的稀酸中进行重氮化反应。对氨基苯磺酸的重氮化即采用此方法。先将对氨基苯磺酸溶于碳酸钠水溶液中，加入亚硝酸钠，而后加到预先冷却的稀盐酸中。
对于碱性很弱的芳胺，例如1，4-硝基萘胺、2-氨基-4-硝基联苯、2，4-二硝基苯胺、2-氰基-4-硝基苯胺以及某些杂环化合物如苯并噻唑衍生物等，其碱性很弱，在稀酸中几乎完全以游离胺的形式存在，不溶于水，难以进行重氮化反应。但可溶于浓酸，这时可在浓硫酸或磷酸中进行重氮化，即所谓浓酸法。将该类芳胺溶于浓硫酸中，加入固体亚硝酸钠或亚硝酸钠的硫酸溶液，使其发生重氮化反应。此时的重氮化试剂是亚硝酰硫酸（ON—SO4H）。亚硝酰硫酸分解成亚硝酰正离子的速率较慢，因而重氮化反应速率慢，可加入冰醋酸或磷酸以加速反应。例如：
综上所述，当酸的浓度低时，芳胺的碱性强弱往往是主要影响因素，碱性越强的芳胺重氮化反应速率越快；在酸的浓度较高时，铵盐水解的难易往往成为主要影响因素，碱性弱的芳胺重氮化速率较快。而且在具体的重氮化反应操作方法上也不尽相同。
邻苯二胺类化合物重氮化时，一个氨基首先被重氮化，而后重氮盐与未重氮化的氨基反应，生成苯并三氮唑化合物。
若化合物分子中有两个氨基时，根据其碱性强弱的差异，控制适当的酸度，有可能进行选择性重氮化。例如：
3.反应温度
温度高时重氮化反应速率快，10℃时反应速率比0℃时快3～4倍。但重氮盐不稳定，亚硝酸温度高易分解，而且重氮化反应为放热反应，所以，在实际操作时一般控制在0～5℃进行反应。碱性越强的芳胺重氮化反应温度越低。若生成的重氮盐比较稳定，可在较高温度下进行重氮化，已有在30～40℃进行重氮化反应的报道。
工业上常采用连续重氮化法。由于反应的连续性，可提高重氮化反应温度，重氮盐一经生成立即发生后续反应，可以避免或大大减少重氮盐的分解，从而提高了生产效率。
4.亚硝酸钠的用量与反应终点控制
重氮化反应中常用理论量或略高于理论量（5％）的亚硝酸钠。过量的亚硝酸钠会使重氮盐分解，若亚硝酸钠用量不足，容易生成重氮氨基化合物。重氮化反应的终点可用淀粉-碘化钾试纸或试液来测定。
反应液若使其变蓝，表明已有过量的亚硝酸钠存在，反应已达到终点。然后加入少量尿素或氨基磺酸，分解过量的亚硝酸。
过量的尿素和氨基磺酸对以后的反应无影响。
芳伯胺重氮化生成的重氮盐[1]与重氮物[2]为互变异构体：
pH值低时以[1]为主，pH值高时以[2]为主。若pH值进一步升高，可发生如下变化。
因此，重氮化合物的结构随pH值的改变而改变，在某一pH范围内存在一种主要的结构形式。芳胺的结构不同，生成的重氮盐发生上述变化的pH值也不同。
重氮盐一般不稳定，干燥的重氮盐受热或剧烈震动会分解甚至引起爆炸，但在水溶液中低温下比较稳定。因此，一般不分离重氮盐，而是在溶液中直接进行下一步反应。
除了结构之外，重氮盐的稳定性还与温度、光、某些金属离子以及氧化剂等有关。
为了提高重氮盐的稳定性，有时可将其与氯化锌反应生成固体复盐，滤出后可室温保存。
重氮化反应是有机合成的重要反应。重氮基分解可以生成碳正离子或自由基，从而实现芳环上的亲核取代、自由基取代或加成反应。重氮盐分解的一般倾向是，在强酸性条件下分解，产生芳基碳正离子；在中性或碱性条件下，或在非极性溶剂中，容易分解为自由基。重氮基可以被还原为芳肼类化合物，也可以作为亲电试剂与芳胺或酚类化合物发生偶联反应，生成偶氮化合物。这些反应广泛用于有机合成中。
一、离子型取代反应
芳香族重氮盐分解失去氮气，生成芳基碳正离子，后者与亲核试剂反应生成相应化合物。
该反应为一级反应，重氮盐的分解是慢步骤。溶剂效应、芳环上的取代基性质等对反应速率有影响。芳环上有邻、对位定位基如甲基、烷氧基、羟基等时，重氮盐稳定性差，反应速率快，容易失去N2生成芳基碳正离子，后者与水、卤负离子、硫负离子等结合，生成相应的化合物。
反应在水中进行，在亲核取代反应中为了防止同其他负离子的竞争，重氮化所用的酸有时是有选择的。例如，用碘负离子取代重氮基时，可以用盐酸或硫酸，因为Cl-和
的亲核性很小，但不能用氢溴酸，溴负离子的亲核性较强，容易生成溴代物。
1.重氮基被氟、碘取代
重氮基被氟、碘取代分别生成氟代芳烃和碘代芳烃。
氟离子是很弱的碱，而且在水中形成很强的氢键，亲核性很差，不能取代重氮基。若将重氮盐转化为氟硼酸重氮盐，而后将该复盐加热分解，可生成氟代芳烃。
氟硼酸重氮盐的热分解属于SN1反应（也有人认为是自由基型反应），生成芳基碳正离子，亲核试剂不是F-，而是
，最后生成氟代芳烃和三氟化硼。该反应称为Balz-Schiemann反应。
氟硼酸可用如下方法来制备：将310 g（5.0 mol）硼酸慢慢加到1.0 kg（20 mol）40％的氢氟酸中，生成氟硼酸。注意该反应为放热反应。
Balz-Schiemann反应的收率受两个因素的影响。一是复盐的形成，二是复盐的热分解。复盐的生成与芳环上取代基的性质和位置有关。氟硼酸盐加热分解时，必须在无水条件下进行，否则会生成酚类和树脂状物。芳环上无取代基或有给电子基团的复盐，热分解时收率较高，反之，有吸电子基团的复盐，热分解时收率较低。特别是含有硝基时，往往会产生很多焦油。同时分解速率过快，放出大量反应热，会使温度急剧升高，容易发生事故。复盐热分解时，常加入一些氟化钾或铜盐。为了便于控制分解温度和气体的逸出速度，曾提出许多方法。例如局部加热引发法、加入惰性有机溶剂法、加入沙子法、以及将重氮氟硼酸盐慢慢加入到热的反应器中边分解边蒸出法等。
氟硼酸重氮盐一般有两种制备方法，一种是向普通的重氮盐中加入氟硼酸或氟硼酸盐，另一种方法是直接在氟硼酸中进行重氮化反应。例如用于治疗心脏、肝脏和肾脏病引起的水肿病的药物阿佐塞米（Azosemide）中间体（31）的合成（陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：53）：
又如催眠、镇静药氟西泮（Flurazepam）等的中间体邻氟甲苯的合成。
邻氟甲苯（o-Fluorotoluene），C7H7F，110.13。无色液体。bp 113～115℃。nD 1.4712。
。溶于苯、氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂，不溶于水。
制法 ①Yoneda Norihiko，Fukuhara Tsuyoshi，et al.Synth Commun，1989，19（5～6）：865.②Laali K K，Gettwert V J.Journal of Fluorine Chemistry，2001，107（1）：31.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入浓盐酸165 mL，冷却下慢慢加入邻甲苯胺（2）107 g（1.0 mol），全溶后冷至0℃，滴加亚硝酸钠75.9 g（1.1 mol）溶于100 mL水配成的溶液，控制反应温度不超过4℃，用KI-淀粉试纸测定反应终点，过量的亚硝酸用氨基磺酸分解。
将1.3 mol的氟硼酸（硼酸加氟化氢）冷至0℃，搅拌下倒入上述重氮盐溶液中，搅拌反应5 min。抽滤，滤餠依次用氟硼酸溶液、95％的乙醇、乙醚洗涤，真空干燥（不必加热），得氟硼酸重氮盐（3）。将氟硼酸重氮盐加热分解，收集馏出液。馏出液依次用10％的氢氧化钠水溶液、水洗涤，无水碳酸钠干燥，常压蒸馏，收集113～115℃的馏分，得无色液体（1）72 g，收率65％。
亚硝酸酯也可以用作重氮化试剂，例如6-氟-L-多巴的中间体3，4-二甲氧基氟苯的合成。
3，4-二甲氧基氟苯（3，4-Dimethoxyfluorobenzene），C8H9FO2，156.12。无色液体。bp 94～96℃/1.3 kPa。溶于乙醇、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、苯等有机溶剂，不溶于水。
制备 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：331.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入41％的氟硼酸水溶液40 mL，甲醇40 mL，慢慢加入3，4-二甲氧基苯胺（2）10 g（0.065 mol），溶解后冰盐浴冷至-5℃。搅拌下滴加亚硝酸正丁酯10.0 mL。加完后继续搅拌反应1.5 h。加入冷乙醚200 mL，0℃放置过夜。抽滤析出的固体，用冷乙醚洗涤，真空干燥，得浅紫色氟硼酸重氮盐（3）15 g，收率90％。
于反应瓶中加入上述氟硼酸重氮盐（3）24.7 g（0.1 mol），安上蒸馏装置，接受瓶用冰水浴冷却，电热包加热，使反应物分解，收集得到棕色油状液体。用乙醚溶解后，依次用10％的氢氧化钠水溶液、水洗涤，水层用乙醚提取，合并乙醚层，无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，减压蒸馏，收集94～96℃/1.3 kPa的馏分，得化合物（1）5.4 g，收率36％。
重氮氟硼酸盐从水中析出的收率与苯环上的取代基有关。一般而言，在重氮基的邻位有取代基时，相应氟硼酸盐的溶解度较大，收率低。对位有取代基时溶解度较小，收率高。间位取代基对重氮盐的溶解度影响较小。苯环上有羟基、羧基等基团时，重氮氟硼酸盐的溶解度增大，收率下降。必要时可以将芳胺环上的羟基（制成醚）或羧基（制成酯）保护，重氮化和分解氟化后再将保护基除去。
为了降低重氮盐的溶解度，可以使用六氟磷酸或氟硅酸代替氟硼酸，但六氟磷酸或氟硅酸价格较高，且热分解条件苛刻一些。例如由邻溴苯胺制备邻溴氟苯时，若使用相应重氮氟硼酸盐热分解，邻溴氟苯的收率只有37％，而用相应重氮六氟磷酸盐时，在165℃进行热分解，邻溴氟苯的收率可达73％～75％。
如下例子是2，6-二取代-3-氨基吡啶经重氮化制成的六氟磷酸重氮盐在有机溶剂中热分解生成相应氟化物（32），（32）是广谱抗菌药伊诺沙星（enoxacin）的中间体。
现在工业上芳香环氟取代系列产品的合成方法是采用改进的Balz-Schiemann方法。用无水氟化氢代替氟硼酸与亚硝酸钠直接发生重氮化反应，生成的重氮氟化物不分离，直接在无水氟化氢中加热分解生成芳基氟化物。
在HF-吡啶溶液中，加热或用光解法分解重氮氢氟酸盐，可以高收率的得到氟化物。而且，在常规方法中，对活性较低的邻甲氧基苯胺等也可以在HF-吡啶中利用光照以较高收率得到芳基氟化物。
邻二氟苯的合成如下（张虹.有机氟工业，2006，3：14）：
芳香杂环胺化合物也可以用HF-吡啶进行重氮化，而后热分解得到高收率的氟化合物。例如2-氟-3-硝基吡啶的合成：
碘负离子是很强的亲核试剂。所以，不管重氮盐的负离子是Cl-还是
，在与碘负离子反应时，总是发生碘代反应。同时，重氮盐与碘化钾（钠）反应生成I2，I-与I2反应生成
，后者是真正的进攻试剂。反应中有碘升华现象。
反应中也有自由基型反应发生：
该反应的主要副反应是生成偶氮苯和联苯类化合物，说明反应中存在着自由基。
抗癌药甲氧芳芥（Methoxymerphalan）等的中间体（33）的合成如下。
又如抗癌药甲氨蝶呤（Methotrexate）等的中间体对碘苯甲酰谷氨酸的合成。
对碘苯甲酰谷氨酸（p-Iodobenzoylglutamic acid），C12H12INO5，377.13。白色或浅黄色固体。mp 172～177℃。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：322.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入水250 mL，硫酸25 mL，搅拌下分批加入对氨基苯甲酰谷氨酸（2）133 g（0.5 mol）。溶解后冷至0℃，滴加亚硝酸钠37 g（0.53 mol）溶于55 mL水配成的溶液，约1 h加完，而后继续反应15 min。以碘化钾-淀粉试纸测定终点。
于另一反应瓶中加入碘254 g（1.0 mol），碘化钾240 g（1.44 mol），水250 mL，搅拌成透明液，冰水冷却，慢慢加入上述重氮盐溶液，约30 min加完。搅拌反应6 h后，放置过夜。水浴加热2 h，有大量碘蒸气逸出。冷却、抽滤，滤饼以酸性亚硫酸钠溶液（将亚硫酸钠溶于水后用硫酸调至pH4～5）充分洗涤，直至洗涤液呈浅黄色，水洗。于110℃干燥，得化合物（1）153 g，收率81％，mp 165～172℃。将其溶于稀碱，过滤，再用酸调至酸性进行提纯，干燥后，mp 172～177℃。
对于一些反应较慢的碘取代反应，可加入一些铜粉催化，例如化合物（34）的合成：
二、自由基型反应
在氯化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜存在下，重氮基可分别被氯、溴、氰基取代，生成氯化物、溴化物和腈。这些反应通称为Sandmeyer反应。
Sandmeyer反应已被公认为自由基型反应。重氮盐首先与亚铜盐生成配合物，然后经电子转移生成芳香自由基，再进行自由基偶合生成产物。
在上述各步反应中，[2]、[3]两步反应慢，是决定反应速率的步骤。[2]中形成配合物的反应速率与重氮盐的结构有关。芳环上有吸电子基团时配合物容易生成，反应速率增大，故有如下反应速率高低排列顺序：
p-NO2、p-Cl、H、p-CH3、p-CH3 O
生成的配合物进一步按[3]、[4]、[5]式表示的途经进行反应，生成氯代物、溴代物。因为反应按自由基型机理进行，两个芳基自由基结合生成联苯类化合物。配合物也可按下式进行反应。
生成的芳基负离子可发生如下反应：
这也是在Sandmeyer反应中生成偶氮化合物、芳烃等副产物的原因。
利用Sandmeyer反应进行氯代、溴代反应的操作方法有两种。一种是将亚铜盐的氢卤酸溶液加热到适当的温度，慢慢加入重氮盐的溶液，混合后立即发生反应，始终保持亚铜盐过量。此法适用于反应速率快的重氮盐。例如：
抗生素氯苯唑青霉素钠等的中间体邻氯甲苯的合成也可以采用该方法（孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：320）。
精神分裂症治疗药三氟哌多（Trifluperidol）等的中间体间溴-α，α，α-三氟甲苯的合成如下。
间溴-α，α，α-三氟甲苯（m-Bromo-α，α，α-trifluorotoluene），C7H4BrF3，225.01。油状液体。mp 1℃，bp 151～152℃，44～48℃/1.33Pa。d41.613，nD1.4716。溶于乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯，不溶于水。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：328.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入40％的氢溴酸112 g，搅拌下慢慢加入间氨基三氟甲苯（2）50 g（0.31 mol），升温至50℃使之完全溶解。冷至0℃，滴加亚硝酸钠22 g（0.32 mol）溶于40 mL水配成的溶液，控制反应温度不超过10℃，约50 min加完，以碘化钾-淀粉试纸测定反应终点，得到重氮盐（3）。
将重氮化溶液加至煮沸的溴化亚铜16.5 g溶于200 mL氢溴酸的溶液中，反应30 min，水蒸气蒸馏至无有机物馏出。分出有机层，用浓硫酸洗涤，而后依次用水、5％的稀碱、水洗涤，无水氯化钙干燥后减压蒸馏，收集73～75℃/6.0 kPa的馏分，得（1）57.2 g，收率82％。
降压药盐酸胍法辛（Guanfacine Hcl）中间体2，6-二氯甲苯的合成也是采用这种方法（陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：795）。
第二种方法是将重氮盐一次性加入冷却的亚铜盐氢卤酸溶液中，慢慢反应并加热以使反应完全，重氮盐处于过量状态。该法适用于反应速率较慢的重氮盐。例如：
有时也可将卤化亚铜直接加入反应液中，而后慢慢加入亚硝酸钠溶液，生成卤化物，例如利尿药呋塞米（Furosemide，Frusemide）中间体2，4-二氯甲苯的合成。呋塞米被世界反兴奋剂机构列为违禁药物。
2，4-二氯甲苯（2，4-Dichlorotoluiene），C7H6Cl2，161.03。无色液体。mp-13.5℃，bp 200℃，收集61～62℃/0.4 kPa。能与乙醇、乙醚、苯混溶，不溶于水。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：329.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入浓盐酸1700 mL，2，4-二氨基甲苯（2）122 g（1.0 mol），氯化亚铜（由结晶硫酸铜75 g制备），搅拌升温至60℃溶解。滴加亚硝酸钠183 g（2.15 mol）溶于800 mL水配成的溶液，控制反应温度60℃，约2～3 h加完。加完后保温反应30 min。冷后分出油层，水洗至中性，水蒸气蒸馏。分出馏出液中的油层，得2，4-二氯甲苯（1）116 g，收率72％。
催化剂卤化亚铜的用量一般在重氮盐的10％～20％。除应用亚铜盐外，也可用铜粉作催化剂。用铜粉作催化剂将重氮基转变成氯或溴原子的反应称为Gatterman反应。
抗心律失常药丙吡胺（Disopyramide）等的中间体2-溴吡啶的合成则采用另外一种方法，反应中不加入铜盐催化剂。
2-溴吡啶（2-Bromopyridine），C5H4BrN，157.92。浅黄色油状液体，bp 193～194℃，74～75℃/1.73 kPa，
。能与乙醇、乙醚、苯等混溶，可溶于水。
【制法】 ①孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：317.②丁世环，龚艳明.广东化工，2013，40（16）：58。
于反应瓶中加入48％的氢溴酸370 mL，冰盐浴冷至0℃，慢慢加入2-氨基吡啶（2）94.2 g（1.0 mol），搅拌至全溶。维持反应温度不超过0℃滴加溴素112 mL，约45 min加完。而后于2 h内滴加由亚硝酸钠138 g（2.0 mol）溶于200 mL水配成的溶液，控制滴加温度不超过0℃。加完后搅拌反应30 min（0℃以下）。滴加50％的氢氧化钠溶液560 g（7 mol），控制反应温度不超过20℃，调至pH>10。
反应液用乙醚提取（120 mL×4），合并乙醚提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。回收乙醚后减压蒸馏，收集73～75℃/1.7 kPa的馏分，得2-溴吡啶（1）133g，收率83.8％。