第三节 烯丙位和苄基位氢的卤代反应
烯烃的双键可以与卤素、卤化氢发生亲电加成反应，也可以与卤素、溴化氢发生自由基型加成反应，生成相应的卤化物。具有α-氢的烯烃在一定的条件下还可以发生自由基型取代反应，生成α-卤代烯烃。例如：
又如：
一、与卤素的反应
具有α-氢的烯烃和具有α-氢的芳香族烃类化合物，在高温条件下可以发生α-氢的取代反应，生成相应的α-卤代化合物。以丙烯的氯代反应为例表示其反应机理如下：
为什么丙烯在高温下主要发生自由基取代反应而不是主要发生双键的自由基加成反应呢？这是因为按照取代反应生成的自由基
，比按照加成反应所生成的自由基
稳定，所以加成反应速率不如取代反应速率快。另一方面，加成生成自由基的反应是可逆的，当氯气的浓度较低时，加成生成的自由基会重新转化为丙烯，从而使加成受到抑制。
工业上是在丙烯过量的情况下于500℃与氯气反应来制备3-氯丙烯。反应中产生大量氯化氢。为了提高氯的利用率，后来又发展了氧氯化法：
所用的催化剂是含有Te、V2O5和HPO3的流化床催化剂。用纯度90％～98％的丙烯（体积分数），按照丙烯：氯化氢:氧气=1:（0.4～1.0）:（0.4～0.2）摩尔比混合后，于220～260℃和0.098 MPa压力下通过流化床催化剂，一步直接生成3-氯-1-丙烯，丙烯转化率88％～94％，氯化氢转化率90％～95％。这是工业上生产烯丙基氯的方法之一。
苄基位的氢也很容易与卤素反应生成苄基卤。例如普罗帕酮、米格列奈等的中间体苄基氯（15）的合成：
又如抗癌药物氮甲等的中间体对硝基苄基溴（16）的合成：
在此反应中，产生自由基的方法有光照、加热、自由基引发剂引发等。氯化取代有时也可以使用PCl5，PCl5加热分解可以产生氯自由基。
钙拮抗剂桂利嗪（Cinnarizine）的中间体二苯基溴甲烷的合成如下。
二苯基溴甲烷（Bromodiphenylmethane），C13H11Br，247.13。淡黄色固体。mp 45℃，bp 180～190℃/2.67 kPa。
制法 王国喜，彭聪虎，李淑君，杜惠等.中国医药工业杂志，2001，32（1）：3.
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器（连接溴化氢吸收装置）、滴液漏斗的反应瓶中，加入二苯甲烷（2）252 g，搅拌加热至85℃，光照下慢慢滴加溴250 g，于140℃加热反应2 h。冷却，抽出其中的溴化氢，以饱和碳酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，收集180～190℃/2.67 kPa的馏分，得浅黄色液体（1）330 g，收率89.1％。冷后固化。
又如普卢利沙星（Prulifloxacin）等的中间体4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成。
4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮[4-（Bromomethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one]，C5H5BrO3，193.00。浅黄色油状液体。bp 115～120℃/0.665kPa。溶于乙醚、氯仿、苯、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂，有恶臭味。
制法 何人宝，王莺妹，金逸中等.浙江化工，2011，42（7）：5.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入4，5二-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（2）5.7 g、四氯化碳200 mL和水，剧烈搅拌，高压汞灯照射，氮气保护，于25℃慢慢滴加溴4.4 g溶于四氯化碳的溶液。控制滴加速度，保持反应液溴的低浓度。加完后继续搅拌反应30 min。滴加双氧水，加完后继续搅拌反应2 h。待溴的颜色褪去后，减压蒸出溶剂，剩余物减压蒸馏，收集bp 115～120℃/0.665 kPa的馏分，得浅黄色油状液体（1），收率73％。
3-溴苯酞是合成非甾体消炎镇痛药他尼氟酯（Talniflumate）等的中间体，可以用如下方法来合成。
该类反应中，生成的烯丙基或苄基自由基的稳定程度直接影响卤代反应的难易和区域选择性等。若苄基或烯丙基位上有吸电子取代基，则会降低此自由基的稳定性，使得卤代反应不容易发生，除非在提高卤素浓度、反应温度或选择活性更高的卤化剂的情况下才能进行。结果是在苄基位或烯丙基位每增加一个卤素原子，都将使这个位置上的夺氢反应增加一定的困难。这种情况有利于分步进行卤素的取代反应。
偕二卤化物水解生成相应的羰基化合物。例如肺癌治疗药酚嘧啶（Hexamethylmelamine）、急性低血压治疗药间羟胺（Aramine）等的中间体间羟基苯甲醛的合成。
间羟基苯甲醛（m-Hydroxybenzaldehyde），C7H6O2，122.12。浅黄色结晶。mp 104～107℃。溶于热水、微溶于冷水、苯，可升华。
制法 （孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：79.
乙酸间甲苯基酯（3）：于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入氢氧化钠205 g（5 mol）溶于2 L水配成的溶液溶液，间甲基苯酚（2）540 g（5 mol），反应液呈棕色，搅拌溶解。加入1 kg碎冰，同时用冰盐浴冷却至0℃左右，迅速加入醋酸酐700 g，剧烈搅拌反应3 min。静置1 h，分出水层黄色油状物，弃去水层。油状物用5％的氢氧化钠溶液洗涤，再水洗至中性。无水硫酸镁干燥，过滤，得透明液体。减压蒸馏，收集100～106℃/2.0～2.66 kPa的馏分，得乙酸间甲苯基酯（3）695 g，收率92％。
间羟基苯甲醛（1）：于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器（连接溴化氢吸收装置）、滴液漏斗的反应瓶中，加入四氯化碳1 L，化合物（3）450 g（3 mol），搅拌下加热至70～75℃，紫外灯照射下，慢慢滴加溴1000 g（6.25 mol）溶于2 L四氯化碳的溶液。控制滴加速度，以回流冷凝器中无溴的蒸气逸出为宜，约5 h加完。加完后继续反应1 h。蒸出四氯化碳至尽。冷却至40℃以下，得棕色液体二溴化物。
将重量为溴化物2倍的碳酸钙加入安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，再加入水，搅拌下加入溴化物，回流反应6 h。加入活性炭脱色0.5 h。趁热抽滤，滤液冷却后析出浅黄色针状结晶。抽滤，水洗，于60～80℃真空干燥，得类白色间羟基苯甲醛（1）245 g，mp 103～104℃，收率67％。
甲砜霉素（Thiamphenicol）等的中间体对甲砜基苯甲醛（18）也可以采用这种方法来制备：
安定类药物氯美扎酮（Chlormezanone）等的中间体对氯苯甲醛（19）的合成如下（段行信.实用精细有机合成手册.北京：化学工业出版社，2000：70）。
芳环甲基上的三个氢都可以被卤素原子取代，生成三卤甲基衍生物。例如广谱抗真菌药克霉唑（Clotrimazole）等的中间体2-氯三氯甲基苯（20）的合成：
由吸电子取代基引起的这种不利于在同一碳原子上进行多元卤代的现象，在使用硫酰氯、次氯酸叔丁酯、NBS等时也同样存在。
相反，当烯丙基或苄基位有给电子基团时，可以增加碳自由基的稳定性，反应更容易进行。
对于开链烯烃，烯键α-位亚甲基一般比α-位甲基更容易发生取代，原因是反应中在亚甲基上生成的自由基比在甲基上生成的自由基稳定。
异丙基苯用氯气在光照条件下可以得到理论量的氯代产物。
二苯基甲烷光照下溴代，生成二苯基溴甲烷（21），其为钙拮抗剂桂利嗪的中间体[王国喜，彭聪虎，李淑君，杜惠等.钙拮抗剂桂利嗪的合成.中国医药工业杂志，2001，32（1）：3]。
卤代时可以采用原位生成溴的方法，例如老年痴呆症临床诊断药FSB合成中间体2，5-二溴甲基氟苯的合成。
2，5-二溴甲基氟苯（2，5-dibromomethylfluorobenzene），C8H7Br2F，281.95。白色颗粒状固体。mp 99～100℃。
制法 关启明，徐小波，颜继忠，饶国武.2，5-二（溴甲基）氟苯的制备.中国医药工业杂志，2007，38（11）：763.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入NaBrO310.7 g（7.13 mmol），水36 mL，搅拌溶解，加入2，5-二甲基氟苯（2）2，2g（18 mmol）溶于乙酸乙醋36 mL的溶液。剧烈搅拌下再滴加NaHSO37.48 g（7.1 mmol）溶于72 mL水的溶液，约20 min加完，加完后继续室温搅拌4 h。用乙醚多次萃取，合并有机相，用Na2S2O3溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩，剩余物过硅胶柱分离[洗脱剂:石油醚-乙酸乙酯（8:1）]，得白色颗粒状固体（1）3.36 g，收率66％，mp 99～100℃。
二、与N-卤代酰胺的反应
N-卤代酰胺主要指NBS（N-溴代丁二酰亚胺）、N CS（N-氯代丁二酰亚胺）、NBA（N-溴代乙酰胺）和NBP（N-溴代邻苯二甲酰亚胺）。NBS、NCS特别适用于烯丙位和苄位氢的卤化，具有选择性高、副反应少等特点。而叔碳上的氢选择性不明显。该方法称为Wohl-Ziegler反应。
NBS对羰基、碳碳三键、氰基、芳环侧链上α-位的溴化，选择性很高，当双键和三键处于同一分子中时，优先位置是三键的α-位。肟也可发生溴代。
NBS作溴化剂常用的溶剂是四氯化碳。反应中生成的丁二酰亚胺不溶于四氯化碳，很容易回收。有时也用苯、石油醚作溶剂，若反应物本身为液体也可不用溶剂。例如临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗药物乙胺嘧啶（Pyrimethamine）等的中间体对氯苄基溴（22）的合成：
降血糖药格列吡嗪（Glipizide）的中间体5-甲基-2-氯甲基吡嗪的合成如下。
5-甲基-2-氯甲基吡嗪[2-（Chloromethyl）-5-methylpyrazine]，C6H7ClN2，142.5。棕色油状液体。溶于乙醚、氯仿、苯，微溶于水。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007，119.
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中通入氮气，加入2，5-二甲基吡嗪（2）54.1 g（0.5 mol），四氯化碳600 mL，蒸馏除水。冷至室温，加入N-氯代丁二酰亚胺（NCS）68.1 g（0.51 mol），过氧化苯甲酰0.5 g，加热至回流。搅拌反应16 h。冰水浴冷至0℃，滤去析出的固体，滤饼用四氯化碳洗涤，合并滤液和洗液，氮气保护下减压除溶剂，得棕色油状（1）58.5 g，收率82％。
又如硝基吡啶（心痛定）、尼索地平、恩卡胺等药物中间体邻硝基苯甲醛（23）的合成（Kalir A.Org Synth，1973，Coll Vol 5：825）：
抗高血压药缬沙坦中间体2-氰基-4'-溴甲基联苯的合成如下。
2-氰基-4'-溴甲基联苯（2-Cyano-4'-bromomethylbiphenyl），C14H10BrN，272.15。白色结晶。mp 116～121℃。
制法 贾庆忠，马桂林，黎文志等.中国医药工业杂志，2001，32（9）：385.
于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入2-氰基-4'-甲基联苯（2）12.5 g，NBS11.5 g，过氧化苯甲酰1.1 g，四氯化碳390 mL，搅拌下加热回流反应3 h。冷却，过滤，四氯化碳洗涤。减压蒸出溶剂，冷却，得化合物（1）12 g，收率71％。
NBS的溴化反应为自由基型反应。
由以上反应可以看出，NBS与溴化氢反应生成的溴是有效的溴化剂。生成的烯丙基或苄基自由基的稳定程度直接影响这个卤代反应的难易和区域选择性等。若苄基或烯丙基位上有吸电子取代基，则会降低此自由基的稳定性，使得卤代反应不容易发生。反之，有给电子基团时会提高自由基的稳定性，使反应容易发生。有时为了生成更稳定的自由基，可能会发生双键的移位或重排。
使用NBS时，若烯键α-位或β-位有苯基等芳环，双键可以发生移位。
NCS、NBS等可发生芳环上的取代反应。例如：
NBA和NBP则容易和双键发生加成反应。例如：因而制备α-溴代烯烃时很少使用。
苄位氢取代的难易与芳环上取代基的性质有关，有吸电子基者较难，有给电子基者则较易。甲基芳烃上的甲基可被一个或两个溴原子取代。
抗癌药物雷替曲塞（Raltitrexed）中间体6-溴甲基-2-甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（24）的合成如下[刘冲，吴范宏，周其林.中国医药工业杂志，2001，32（6）：270]：
又如 酞氨苄青霉素（Talampicillin）和苯噻啶（Pizotifen）的中间体3-溴苯酞（25）的合成（I A Koten，R J Sauer.Org Synth，1973，Coll Vol 5：145）。
降压药替米沙坦（Telmisartan）中间体4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯的合成如下。
4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯 （t-Butyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate），C18H19BrO2，347.25。类白色结晶。mp 102℃。
制法 林迎明，刘素云.中国医药工业杂志，2006，37（5）：306.
4'-甲基-2-联苯甲酸叔丁酯（3）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入4'-甲基联苯-2-甲酸（2）10 g（0.05 mol），叔丁醇20 mL（0.045 mol）和二氯甲烷40 mL，于0℃滴加DCC 10 g（0.05 mol）溶于20 mL二氯甲烷的溶液。加完后室温反应24 h，抽滤，滤液依次用10 ％氢氧化钠溶液（30 mL）和水（30 mL）洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液蒸干，用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体（3）11.38 g，收率90％，mp 51～53℃（文献收率86.1％，mp 51～53℃）。
4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯（1）：于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入化合物（3）9.13 g，NBS 6.06 g，过氧化苯甲酰0.5 g，氯仿360 mL，搅拌回流反应6 h。冷却，过滤，少量氯仿洗涤。减压蒸出溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得类白色结晶（1）9.57 g，收率81％。mp 102℃。
NBA和NBS在酸性条件下（醋酸、氢溴酸、高氯酸）可与碳碳双键发生加成反应，生成α-溴代物。
该反应的机理如下：
此处的亲核试剂B可以是H2O、ROH、DMSO、THF等。
甾体烯烃难溶于水，因而同次卤酸很难反应，但在含水二氧六环中同NBA反应，可得高收率的邻位卤代醇。例如化合物（26）的合成：
NBS在三乙胺-氟化氢存在下与烯烃反应可以生成邻位氟溴化合物，后者在碱作用下消除溴化氢可以生成氟代烯烃。
NBA在含水二甲亚砜中与烯烃反应，可生成高收率、高选择性的反式加成产物，此反应为Dalton反应。若在干燥的二甲亚砜中反应，则发生β-消除，生成α-溴代酮。这是由烯烃制备α-溴代酮的好方法。可能的机理如下：
NBS在有机合成中除了作为溴化剂外，有时也可以作为催化剂或氧化剂使用。
其他可以使用的溴化剂还有二苯酮-N-溴亚胺
、三氯甲烷磺酰溴（CCl3SO2Br）等。
次氯酸叔丁酯、N-氯代N-环己基苯磺酰胺、三氯甲烷磺酰氯等也是实验室中常用的氯化剂。烯烃与次氯酸叔丁酯进行烯丙位氯化的例子如下：
三、硫酰氯
硫酰氯是重要的卤化剂，也是氧化剂、脱水剂、酯化反应催化剂等。可以溶于大多数有机溶剂，因而应用比较广泛。市售硫酰氯的纯度在97％～98％。
硫酰氯与烷烃反应生成氯代烃，反应按自由基或离子型反应机理进行，但反应的选择性不高，得到各种氯化物的异构体的混合物。在过氧化物存在下，苄基位的氢容易被取代，例如，异丙苯在过氧化苯甲酰存在下与硫酰氯反应，可以得到95％收率的氯代产物。
可能的反应机理如下：
环己烯与硫酰氯在四氯化碳溶液中反应可以高收率的生成1，2-二氯环己烷。显然，反应是按照自由基型加成机理进行的。
普卢利沙星（Prulifloxacin）等的中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成如下。
4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮[4-（Chloromethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one]，C5H5ClO3，148.5。浅黄色油状液体。bp 91～93℃/0.266kPa。溶于乙醚、氯仿、苯、乙酸乙酯、丙酮，有恶臭味。
制法 ①Sakamoto F，Ikeda S，Tsukamoto G.Chem Pharm Bull，1984，32（6）：2241.②李培成，张小余，闵其刚.精细化工中间体，2001，39（1）：16.
4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（3）：于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器（连一导气管吸收氯化氢和二氧化硫）、滴液漏斗的反应瓶中，加入4，5二-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（2）50 g（0.44 mol），二氯甲烷350 mL，加热至40℃，搅拌下滴加氯化硫酰67 g（0.5 mol），保持在40～42℃约1 h加完，同温下继续反应1 h。减压蒸去溶剂，而后收集45～48℃/0.266 kPa的馏分，得无色油状化合物（3）41.2 g，收率65％。
4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（1）：将上面的油状物（3）于90℃反应2 h，生成浅黄色油状物，减压蒸馏，收集91～93℃/0.266 kPa的馏分，得浅黄色油状化合物（1）35.1 g，收率85％。
苯乙烯与硫酰氯在N-甲基吡咯存在下反应生成苯乙烯基磺酰氯。
在乙腈中，在二甲硫醚和DMSO存在下，烯烃与硫酰氯反应可以生成β-氯代甲基硫醚。例如：
硫酰氯可以使烯醇选择性的卤化。例如2-甲基环己酮同硫酰氯反应，只得到2-氯-2-甲基环己酮，收率83％～85％，而用氯气时得到的是卤化产物的混合物。
